Devemos sacrificar o etomidato na sequência rápida de intubação?

Editor: Lucas Silva, MD, MS, FABRAMEDE.

Cenário Clínico

Na sala de emergência, a residente de Medicina de Emergência, Dra. Santos, está discutindo com o emergencista experiente, Dr. Almeida, sobre o uso do etomidato como agente indutor durante a intubação de um paciente gravemente enfermo. Ambos estão avaliando as opções disponíveis para garantir uma intubação segura e eficaz.

Dra. Santos argumenta que o etomidato é uma escolha preferencial devido à sua neutralidade hemodinâmica. Ela menciona estudos anteriores que demonstraram que o etomidato tem menos impacto nas variáveis hemodinâmicas, como pressão arterial e frequência cardíaca, em comparação com outros agentes indutores, como o midazolam. A residente acredita que essa vantagem hemodinâmica pode ser especialmente benéfica para pacientes com instabilidade cardiovascular, minimizando o risco de complicações durante a intubação.

No entanto, o Dr. Almeida levanta um “contraponto” importante. Ele menciona que uma meta-análise recente, publicada no Journal of Critical Care em abril de 2023, analisou o uso do etomidato como agente indutor em intubações de emergência. Essa meta-análise relatou um aumento no risco de mortalidade associado ao uso do etomidato em comparação com outros agentes de indução. Dr. Almeida enfatiza que essa nova evidência precisa ser considerada e pode impactar a decisão de escolher o etomidato como agente indutor durante a intubação.

A discussão entre Dra. Santos e Dr. Almeida reflete a controvérsia em torno do uso do etomidato como agente indutor e os potenciais riscos e benefícios hemodinâmicos e de mortalidade associados a essa escolha. Ambos reconhecem a importância de uma abordagem baseada em evidências e estão ansiosos para explorar mais detalhes sobre essa meta-análise recente e suas limitações.

O cenário clínico estabelece o plano de fundo para o post no blog, no qual será discutida a meta-análise publicada no Journal of Critical Care em abril de 2023.

Citação

Kotani Y, Piersanti G, Maiucci G, et al. Etomidate as an induction agent for endotracheal intubation in critically ill patients: A meta-analysis of randomized trials [published online ahead of print, 2023 Apr 29]. J Crit Care. 2023;77:154317. doi:10.1016/j.jcrc.2023.154317

A recente “meta-análise do etomidato” têm sido amplamente discutida e tm gerado opiniões divergentes desde a sua publicação. Realizada por Kotani et al. e publicada no Journal of Critical Care em abril de 2023, essa revisão sistemática com meta-análise abordou exclusivamente ensaios clínicos randomizados e investigou a associação entre o uso do etomidato como agente indutor em intubações de emergência e a mortalidade.

Questão PICO

População: pacientes adultos que necessitavam de intubação endotraqueal em ambiente fora do bloco cirúrgico (pré-hospitalar, departamento de emergência ou unidade de terapia intensiva).
Intervenção: etomidato em dose única como agente indutor pré-intubação.
Controle: qualquer outro indutor (cetamina, midazolam, tiopental, propofol)
Outcomes (desfechos):
- Primário: mortalidade.
  - Os autores incluiram mortalidade como “definido pelos estudos originais”. Foi coletada também mortalidade no maior período de follow-up de cada estudo.
- Secundário: desenvolvimento de insuficiência adrenal.

Delineamento do Estudo

Revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados.

Estudos Incluídos na Revisão Sistemática

Após a revisão de 4398 títulos/abstracts, os autores selecionaram 11 ensaios clínicos randomizados, totalizando 2704 pacientes.
Os estudos foram publicados entre 1999 e 2022, com 8 estudos realizados nos Estados Unidos, 1 no Reino Unido, 1 na França e 1 na Holanda.
Os grupos controle de cada estudo apresentaram considerável heterogeneidade, incluindo o uso exclusivo de cetamina em 4 estudos, midazolam em 4 estudos, tiopental em 1 estudo, combinação de cetamina e midazolam em 1 estudo e cetofol em 1 estudo.
No grupo que utilizou etomidato, a dose variou entre 0,2 e 0,3 mg/kg.
Dentre os estudos incluídos, 6 dos 11 estudos (54.5%) foram avaliados como tendo pelo menos algumas preocupações de vieses na Cochrane Risk of Bias tool versão 2.

Principais Resultados

Mortalidade por qualquer causa
- O etomidato aumentou a mortalidade no principal ponto de tempo definido pelos autores dos ensaios em 319/1359 (23%) em comparação com o grupo comparador que registrou 267/1345 (20%).
  - Isso resultou em um NNH (número necessário para causar dano) de 31.
  - Razão de risco (RR) = 1.16 (IC 95%; 1.01-1.33, p = 0.03). Resultado obtido através de meta-análise usando efeito fixo.
  - Probabilidade de 1% de qualquer aumento, probabilidade de 92.1% de um aumento de 1% (NNH <100).
- Quando mortalidade foi analisada no maior período de follow up, não houve diferença estatisticamente significativa (RR 1.07, IC 95% 0.95 - 1.21).
- O etomidato aumentou o desenvolvimento de insuficiência adrenal em 147/695 (21%) em comparação com o grupo comparador que registrou 69/686 (10%)
  - RR = 2.01 (IC 95%; 1.59-2.56), p <0.001.

Checklist de Análise Crítica de Revisões Sistemáticas

A questão clínica é sensata e passível de resposta? Sim.
A busca por estudos foi detalhada e exaustiva? Sim.
Os estudos primários apresentaram alta qualidade metodológica? Não.
A avaliação dos estudos foi reprodutível? Sim.
Os desfechos foram clinicamente relevantes? Sim
Houve baixa heterogeneidade estatística para os desfechos primários? Sim.
Houve baixa heterogeneidade clínica entre os estudos? Não.
O efeito do tratamento foi grande o suficiente e preciso o suficiente para ser clinicamente significativo. Não.

Principais Comentários

O estudo relatou um aumento no risco de mortalidade associado ao etomidato em comparação com outros agentes de indução, com um RR de 1.16 (intervalo de confiança de 95% [IC], 1.01 a 1.33; p = 0.03; I2 = 0%). Esses achados contradizem uma revisão sistemática e meta-análise anterior publicada no Banco de Dados Cochrane de Revisões Sistemáticas. A revisão Cochrane não encontrou aumento na mortalidade com o etomidato em comparação com outros agentes de indução, com uma razão de chances (RC) de 1.17 (IC 95% 0.86 a 1.60; p = 0.32; I2 = 0%).
- As revisões da Cochrane são consideradas “padrão-ouro” no mundo da síntese das evidências pelo rigor da sua metodologia.
Existem duas diferenças importantes entre essas meta-análises, a saber, a análise estatística e os estudos incluídos.
- A decisão de usar um modelo de efeitos fixos ou efeitos aleatórios para a meta-análise é controversa. Enquanto um modelo de efeitos fixos pressupõe que os efeitos da intervenção sejam os mesmos em todos os estudos, um modelo de efeitos aleatórios reconhece a possibilidade de heterogeneidade. Kotani e colegas optaram por um modelo de efeitos fixos baseados apenas em seu teste de heterogeneidade, ignorando a heterogeneidade clínica. Os estudos incluídos em sua análise envolviam populações de pacientes diferentes, agentes de indução e pontos de avaliação de mortalidade diferentes, o que introduz uma heterogeneidade clínica significativa. Se dois estudos que comparam intervenções completamente diferentes têm o mesmo tamanho de efeito e intervalos de confiança, a heterogeneidade estatística seria zero. No entanto, realizar uma meta-análise combinando esses estudos seria completamente sem sentido, como misturar maçãs e laranjas. É essencial reconhecer e abordar ambos os tipos de heterogeneidade ao conduzir meta-análises para garantir conclusões significativas e clinicamente relevantes. A revisão Cochrane utilizou adequadamente um modelo de efeitos aleatórios e não encontrou aumento na mortalidade com o etomidato. A escolha do modelo estatístico pode influenciar significativamente os resultados e interpretações de uma meta-análise. Nesse caso, a escolha do efeito aleatório resultaria em uma diferença não estatisticamente significativa na meta-análise de Kotani.
- Além disso, deve-se observar que Kotani e colegas incluíram um estudo de Matchett et al., que não foi considerado na revisão Cochrane. Este estudo, com peso de 21% na meta-análise, comparou os efeitos do etomidato e da cetamina na mortalidade em 7 e 28 dias. Curiosamente, enquanto houve um aumento estatisticamente significativo na mortalidade com o etomidato aos 7 dias, nenhuma diferença significativa foi observada aos 28 dias ou quando períodos de acompanhamento mais longos foram analisados. Esses resultados estão alinhados com as descobertas da própria metanálise de Kotani, onde não houve diferença estatisticamente significativa quando os tempos de acompanhamento mais longos foram considerados (ver imagem acima com forest plot dessa análise).
A avaliação GRADE dos autores implicou em um nível “moderado” de certeza para a estimativa de efeito que fora calculado. Entretanto, essa avaliação ignora a heterogeneidade clinica (diminuiria um nível por inconsistência), risco de vieses (uma parcela não pequena dos trials incluídos tinha alto risco de vieses e a maioria era estudos não cegos, unicêntricos) e imprecisão (intervalo de confiança para o desfecho de mortalidade no maior período de follow up varia de 0.95 a 1.21, o que implica em resultados completamente diferentes se você considerar os dois extremos do intervalo de confiança).
Os autores sustentam que o possível “dano” associado ao uso do etomidato é decorrente de respostas reduzidas ao estresse, em função da insuficiência adrenal, a médio e longo prazo, em vez de reações agudas à medicação. No entanto, é importante destacar que a diferença na mortalidade parece manifestar-se apenas em períodos de curto prazo e desaparece em intervalos tão breves quanto 28 dias de acompanhamento.

Conclusão

Em conclusão, embora a metanálise de Kotani et al aborde uma questão importante, é necessário ter cautela ao interpretar suas conclusões. A presença de falhas metodológicas, incluindo o uso de um modelo de efeitos fixos sem considerar a heterogeneidade clínica, e a inclusão de estudos com populações de pacientes e agentes de indução variados, levantam preocupações sobre a confiabilidade dos resultados.

Ainda há um nível significativo de incerteza em relação à escolha do agente de indução para intubar pacientes gravemente enfermos. O etomidato continua sendo um agente muito razoável para indução de pacientes criticamente doentes por ser uma droga hemodinamicamente neutra.